Fisiología renal: nefrona, filtración glomerular, transporte tubular y SRAA

Anatomía funcional: nefrona, vasos y aparato yuxtaglomerular

Cada riñón tiene cerca de un millón de nefronas. La nefrona es la unidad funcional: un corpúsculo renal (glomérulo y cápsula de Bowman) que filtra, y un túbulo que modifica el filtrado. El túbulo se divide en túbulo contorneado proximal (TCP), asa de Henle (rama descendente fina, rama ascendente fina y rama ascendente gruesa, RAG), túbulo contorneado distal (TCD), túbulo conector y túbulo colector, que desemboca en la papila.

Hay dos poblaciones. Las nefronas corticales, la mayoría, tienen el glomérulo en la corteza externa y asas cortas que apenas entran en la médula. Las yuxtamedulares, una minoría, tienen el glomérulo junto a la médula y asas largas que llegan a la papila; son las que crean el gradiente osmótico medular.

La irrigación es singular: dos lechos capilares en serie. La arteria renal se divide en arterias interlobulares, arcuatas y radiales corticales; de estas salen las arteriolas aferentes, que forman el capilar glomerular, de alta presión. La sangre sale por la arteriola eferente, que forma los capilares peritubulares (corteza) o los vasos rectos (nefronas yuxtamedulares), de baja presión y aptos para reabsorber. La médula recibe solo el 1 a 2 % del flujo renal, lo que preserva su gradiente pero la hace vulnerable a la hipoxia.

El aparato yuxtaglomerular es el punto en que la RAG vuelve a tocar su propio glomérulo. Tiene tres componentes: la mácula densa (células de la RAG que detectan el NaCl de la luz), las células yuxtaglomerulares o granulares de la pared de la arteriola aferente (miocitos modificados que almacenan y secretan renina) y las células mesangiales extraglomerulares. Integra la autorregulación de la TFG con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Filtración glomerular

La barrera de filtración tiene tres capas: el endotelio fenestrado, la membrana basal glomerular (colágeno IV y proteoglucanos con heparán sulfato, de carga negativa) y los pies de los podocitos, unidos por el diafragma de hendidura (nefrina y podocina). Filtra según el tamaño y la carga: el agua, los electrolitos, la glucosa y la inulina pasan libremente; la albúmina (≈ 69 kDa, carga negativa) se filtra en una fracción mínima (coeficiente de filtrabilidad ≈ 0,005).

La TFG depende de las fuerzas de Starling y del coeficiente de filtración (K_f ≈ 12,5 mL/min/mmHg):

TFG = K_f × [(P_CG − P_B) − (π_CG − π_B)] = 12,5 × (60 − 18 − 32) ≈ 125 mL/min

La presión hidrostática del capilar glomerular (P_CG ≈ 60 mmHg) es mucho mayor que la de otros capilares porque está entre dos arteriolas de resistencia. A lo largo del capilar la presión oncótica sube de ≈ 28 a ≈ 36 mmHg, porque se filtra agua y se concentran las proteínas; la presión neta cae, pero en el ser humano sigue siendo positiva en todo el capilar. La fracción de filtración (TFG / flujo plasmático renal) es de ≈ 0,20.

Las arteriolas regulan la TFG en sentidos opuestos. Contraer la aferente baja la P_CG, la TFG y el flujo. Contraer la eferente sube la P_CG y la TFG mientras baja el flujo; por eso la angiotensina II, que contrae más la eferente, sostiene la TFG cuando la perfusión cae. Las prostaglandinas dilatan la aferente en ese mismo contexto.

Autorregulación. Entre ≈ 80 y 180 mmHg de presión arterial media, el flujo y la TFG cambian poco. Dos mecanismos lo logran:

• Respuesta miogénica: el estiramiento de la aferente abre canales catiónicos, despolariza el músculo liso, entra Ca²⁺ y la arteriola se contrae. Es rápida (segundos).
• Retroalimentación tubuloglomerular: si sube la TFG, llega más NaCl a la mácula densa, que lo detecta por el NKCC2; libera ATP y adenosina (receptor A1), que contraen la aferente y devuelven la TFG a su valor. Si llega poco NaCl, ocurre lo contrario: se dilata la aferente y se libera renina.

La autorregulación no es perfecta ni protege por debajo de su rango: en el choque la TFG cae y aparece oliguria.

Depuración y medición de la TFG

La depuración (aclaramiento) de una sustancia es el volumen de plasma que queda libre de ella por minuto: C = U × V / P, donde U es la concentración urinaria, V el flujo de orina y P la concentración plasmática. Si una sustancia se filtra libremente y no se reabsorbe, secreta ni metaboliza, su depuración es igual a la TFG. La inulina cumple esas condiciones y es el patrón de referencia, pero no se usa en la clínica. El paraaminohipurato (PAH) se filtra y se secreta casi por completo en una sola pasada: su depuración estima el flujo plasmático renal efectivo.

La creatinina procede de la creatina muscular y se produce a ritmo casi constante. Se filtra libremente pero también se secreta en el túbulo proximal (10 a 20 % de la excretada, más cuando la TFG cae), por lo que su depuración sobreestima la TFG. Su producción depende de la masa muscular, la dieta (carne cocida) y la edad, y algunos fármacos (trimetoprima, cimetidina, dolutegravir) bloquean su secreción y la elevan sin cambiar la TFG.

La relación entre creatinina y TFG es hiperbólica: en equilibrio, P_Cr × TFG ≈ constante. Si la TFG baja de 120 a 60 mL/min, la creatinina solo se duplica (por ejemplo, de 0,7 a 1,4 mg/dL), cambio que puede quedar dentro del intervalo de referencia. En la lesión renal aguda la creatinina tarda horas o días en reflejar la caída: no es un marcador en tiempo real.

La cistatina C es una proteína que producen todas las células nucleadas a ritmo estable; se filtra y el túbulo proximal la reabsorbe y la degrada. Depende menos de la masa muscular, pero la alteran la inflamación, los glucocorticoides y la función tiroidea. La ecuación que combina creatinina y cistatina C es la más exacta.

En la práctica se usa la TFG estimada (TFGe) con la ecuación CKD-EPI 2021, sin coeficiente de raza, expresada en mL/min/1,73 m². La fórmula de Cockcroft-Gault estima la depuración de creatinina en mL/min y se sigue usando para ajustar dosis según las fichas técnicas. Ninguna sirve si la creatinina no está estable, en extremos de masa muscular, en amputados ni en el embarazo.

La enfermedad renal crónica se define por TFG < 60 mL/min/1,73 m² o marcadores de daño (como albuminuria ≥ 30 mg/g) durante más de 3 meses.

Manejo tubular por segmentos

Todo el transporte tubular depende de la Na⁺/K⁺-ATPasa basolateral, que mantiene el Na⁺ intracelular bajo y el interior negativo. Cada segmento tiene un transportador apical de entrada de Na⁺ distinto, y ese es el blanco de cada diurético. La regla general: lo que se reabsorbe en un segmento proximal ya no llega al siguiente, y el segmento distal compensa en parte lo que el proximal deja pasar.

Túbulo contorneado proximal. Reabsorbe de forma isosmótica ≈ 65 % del Na⁺, del agua (acuaporina 1), del K⁺ y del Cl⁻; 80 a 90 % del HCO₃⁻ filtrado; la mayor parte del fosfato (cotransportador NaPi-IIa, regulado por PTH y FGF23); y prácticamente toda la glucosa y los aminoácidos. La glucosa entra por el SGLT2 (segmentos iniciales, ≈ 90 % de la carga) y el SGLT1 (finales) y sale por GLUT2. El HCO₃⁻ se recupera indirectamente: el NHE3 secreta H⁺, la anhidrasa carbónica convierte el H₂CO₃ en CO₂ y agua, y el HCO₃⁻ sale por el NBCe1. El TCP también secreta ácidos y bases orgánicos (OAT, OCT): así se eliminan la penicilina, muchos diuréticos y el urato. Aquí actúan la acetazolamida, los inhibidores de SGLT2 y, junto con el asa, el manitol.

El transporte de glucosa es saturable: el transporte máximo es de ≈ 375 mg/min y aparece glucosuria cuando la glucemia supera ≈ 180 a 200 mg/dL (10 a 11 mmol/L), el umbral renal.

Asa de Henle. La rama descendente fina es muy permeable al agua y poco al soluto: el líquido se concentra al bajar. La rama ascendente fina es impermeable al agua y deja salir NaCl de forma pasiva. La rama ascendente gruesa reabsorbe ≈ 25 % del Na⁺ filtrado por el cotransportador NKCC2 (Na⁺-K⁺-2Cl⁻) y es impermeable al agua: es el segmento dilutor, que entrega al distal un líquido de ≈ 100 mOsm/kg. El K⁺ vuelve a la luz por el canal ROMK y crea un potencial luminal positivo que impulsa la reabsorción paracelular de Ca²⁺ y Mg²⁺ (claudinas 16 y 19); la RAG reabsorbe la mayor parte del Mg²⁺ filtrado. Los diuréticos de asa (furosemida, bumetanida, torasemida) bloquean el NKCC2: son los más potentes, aumentan la calciuria y la magnesiuria y anulan el gradiente medular.

Túbulo contorneado distal. Reabsorbe ≈ 5 % del Na⁺ por el cotransportador NCC (Na⁺-Cl⁻), sensible a las tiazidas, y es impermeable al agua. Aquí se regula la reabsorción activa de Ca²⁺: entra por TRPV5 y sale por el intercambiador NCX1 y la Ca²⁺-ATPasa, bajo control de la PTH. Las tiazidas bajan la calciuria, lo que se aprovecha en la litiasis cálcica.

Túbulo conector y colector. Ajusta el último 2 a 3 % del Na⁺ y decide la excreción de K⁺, H⁺ y agua. La célula principal reabsorbe Na⁺ por el canal epitelial ENaC y secreta K⁺ por ROMK y BK; la entrada de Na⁺ hace negativa la luz y favorece la salida de K⁺. La aldosterona, por el receptor mineralocorticoide, aumenta el número de ENaC y de bombas. La célula intercalada tipo A secreta H⁺ (H⁺-ATPasa y H⁺/K⁺-ATPasa) y la tipo B secreta HCO₃⁻ (pendrina). Los ahorradores de potasio actúan aquí: amilorida y triamtereno bloquean ENaC; espironolactona y eplerenona bloquean el receptor mineralocorticoide.

La excreción de K⁺ depende sobre todo de tres factores en el colector: aldosterona, flujo tubular distal y llegada de Na⁺. Por eso los diuréticos de asa y las tiazidas, que aumentan el flujo y el Na⁺ distal y activan el SRAA, causan hipopotasemia y alcalosis metabólica.

Mecanismo de concentración de la orina

Para producir orina concentrada hacen falta dos cosas: un intersticio medular hipertónico y ADH (hormona antidiurética, vasopresina) que vuelva permeable al agua el colector. La osmolalidad del intersticio sube de 300 mOsm/kg en el límite corticomedular a ≈ 1.200 mOsm/kg en la papila.

Multiplicador de contracorriente. La RAG saca NaCl sin agua y crea en cada nivel una diferencia de ≈ 200 mOsm/kg entre su luz y el intersticio. La rama descendente, permeable al agua, se equilibra con ese intersticio y entrega un líquido más concentrado al asa. Como el flujo es en sentido opuesto en las dos ramas, ese pequeño «efecto único» se multiplica a lo largo del asa hasta el gradiente completo. Las asas más largas producen gradientes mayores.

La urea aporta casi la mitad de la osmolalidad de la médula interna cuando la orina se concentra al máximo. La corteza y la médula externa del colector son poco permeables a la urea, que se concentra a medida que se reabsorbe el agua; en el colector medular interno, la ADH activa los transportadores UT-A1 y UT-A3, la urea sale al intersticio y parte vuelve a entrar al asa (reciclaje). En la desnutrición proteica baja la capacidad de concentrar.

Intercambio de contracorriente. Los vasos rectos tienen forma de horquilla y flujo lento: ganan soluto y pierden agua al bajar, y lo inverso al subir. Así irrigan la médula sin lavar el gradiente. Un aumento grande del flujo medular (por ejemplo, con algunos vasodilatadores) lava el soluto y reduce la capacidad de concentrar.

ADH y acuaporinas. La ADH se sintetiza en los núcleos supraóptico y paraventricular y se libera en la neurohipófisis cuando la osmolalidad plasmática sube por encima de ≈ 280 a 285 mOsm/kg (los osmorreceptores responden a cambios de 1 %) o cuando cae el volumen circulante de forma significativa (≈ 10 %). En la célula principal se une al receptor V2 basolateral (proteína G_s, AMPc, proteína cinasa A), que inserta la acuaporina 2 en la membrana apical; el agua sale por las acuaporinas 3 y 4 basolaterales. Sin ADH, el colector es casi impermeable al agua y la orina puede bajar a ≈ 50 mOsm/kg.

Con una carga diaria de ≈ 600 mOsm de solutos y una osmolalidad urinaria máxima de 1.200 mOsm/kg, el volumen urinario mínimo obligatorio es de ≈ 0,5 L/día. La depuración de agua libre mide si el riñón excreta (positiva) o retiene (negativa) agua sin solutos.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Las células yuxtaglomerulares liberan renina ante tres estímulos: menor presión de perfusión en la aferente (barorreceptor intrarrenal), menor NaCl en la mácula densa y estimulación simpática por receptores β1. La renina corta el angiotensinógeno hepático y forma angiotensina I (decapéptido), que la enzima convertidora de angiotensina (ECA), abundante en el endotelio pulmonar, convierte en angiotensina II (octapéptido). La ECA también degrada la bradicinina: su inhibición explica la tos y el angioedema de los IECA.

La angiotensina II actúa sobre receptores AT1:

• Vasoconstricción arteriolar y aumento de la resistencia periférica.
• Secreción de aldosterona por la zona glomerulosa (la hiperpotasemia es el otro estímulo directo).
• Reabsorción de Na⁺ en el túbulo proximal (NHE3).
• Contracción preferente de la eferente, que sostiene la TFG cuando cae la perfusión.
• Sed y liberación de ADH; facilita la liberación de noradrenalina.
• A largo plazo, fibrosis e hipertrofia cardíaca, vascular y renal.

El resultado es mayor volumen extracelular y presión arterial, que a su vez frena la renina. El péptido natriurético auricular, liberado por la distensión de las aurículas, hace lo opuesto: dilata la aferente, inhibe la renina y la aldosterona y produce natriuresis. Se puede bloquear el SRAA en cada paso: aliskireno (renina), IECA, antagonistas del receptor AT1 (ARA II) y antagonistas del receptor mineralocorticoide.

Funciones endocrinas y metabólicas

Eritropoyetina. Cerca del 90 % de la eritropoyetina del adulto la producen fibroblastos intersticiales peritubulares de la corteza y la médula externa. La hipoxia estabiliza el factor inducible por hipoxia (HIF-2α), que activa el gen de la eritropoyetina. La hormona actúa sobre los progenitores eritroides de la médula ósea, evita su apoptosis y aumenta la producción de eritrocitos en días. Su déficit causa la anemia normocítica de la enfermedad renal crónica; los inhibidores de la prolil hidroxilasa del HIF imitan la hipoxia para tratarla.

Calcitriol. La 1α-hidroxilasa (CYP27B1) del túbulo proximal convierte la 25-hidroxivitamina D en 1,25-dihidroxivitamina D, la forma activa. La estimulan la PTH y la hipofosfatemia; la inhiben el FGF23 y el propio calcitriol. En la enfermedad renal crónica bajan el calcitriol y la excreción de fosfato, y suben el FGF23 y la PTH (hiperparatiroidismo secundario).

Otras funciones. El riñón hace gluconeogénesis (importante en el ayuno prolongado y la acidosis), produce amoníaco a partir de glutamina para excretar ácido, degrada péptidos pequeños como la insulina (por eso la hipoglucemia es más frecuente en la enfermedad renal avanzada) y produce prostaglandinas y cininas que modulan el flujo local.

Micción

La orina avanza por los uréteres gracias a ondas peristálticas que nacen en marcapasos de la pelvis renal. El uréter entra oblicuo en la pared vesical: al llenarse la vejiga, la pared comprime su trayecto y evita el reflujo. La vejiga se llena con poca subida de presión (alta distensibilidad); el primer deseo de orinar aparece hacia los 150 mL y la sensación de plenitud hacia los 400 mL.

• Parasimpático (nervios pélvicos, S2–S4): contrae el detrusor por receptores muscarínicos M3.
• Simpático (nervios hipogástricos, T10–L2): relaja el detrusor (β3) y contrae el cuello vesical y el esfínter interno (α1); favorece la continencia.
• Somático (nervio pudendo, S2–S4): mantiene contraído el esfínter externo, estriado y voluntario.

El reflejo miccional es medular, pero lo coordina el centro pontino de la micción, que sincroniza la contracción del detrusor con la relajación de los esfínteres, y la corteza frontal lo inhibe hasta el momento oportuno. Una lesión medular por encima del sacro produce vejiga espástica con disinergia detrusor-esfínter; una lesión sacra o de los nervios pélvicos, vejiga flácida con retención. Los antimuscarínicos y los agonistas β3 (mirabegrón) tratan la vejiga hiperactiva; los bloqueadores α1 facilitan el vaciado en la hiperplasia prostática.

Valores normales de referencia

Valores orientativos de los tratados de referencia; cada laboratorio fija sus propios intervalos.

Fórmulas y relaciones

Depuración

C_x = (U_x × V) / P_x

U y P en las mismas unidades; V en mL/min. Para la inulina es igual a la TFG.

Ecuación de Starling glomerular

TFG = K_f × [(P_CG − P_B) − (π_CG − π_B)]

K_f ≈ 12,5 mL/min/mmHg en ambos riñones.

Fracción de filtración

FF = TFG / FPR

≈ 125 / 625 ≈ 0,20. Sube cuando se contrae la eferente.

Carga filtrada y excreción

Carga filtrada = TFG × P_x; excreción = filtrado − reabsorbido + secretado

Si la excreción es menor que la carga filtrada, hay reabsorción neta.

CKD-EPI 2021 (creatinina)

TFGe = 142 × mín(Cr/κ; 1)^α × máx(Cr/κ; 1)^−1,200 × 0,9938^edad × 1,012 [mujer]

κ = 0,7 (mujer) o 0,9 (hombre); α = −0,241 (mujer) o −0,302 (hombre); Cr en mg/dL. Resultado en mL/min/1,73 m².

Cockcroft-Gault

DCr = [(140 − edad) × peso (kg)] / (72 × Cr) × 0,85 si es mujer

Estima la depuración de creatinina en mL/min, sin ajustar por superficie; se usa para ajustar dosis.

Fracción excretada de sodio

FENa (%) = (U_Na × P_Cr) / (P_Na × U_Cr) × 100

< 1 % sugiere causa prerrenal; > 2 %, necrosis tubular. Los diuréticos la invalidan.

Depuración de agua libre

C_H₂O = V − C_osm = V × (1 − U_osm/P_osm)

Positiva: orina diluida (se excreta agua); negativa: orina concentrada.

Correlación clínica

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