Fisiología de la sangre: hematopoyesis, hemostasia, coagulación e inmunidad

Composición de la sangre y el plasma

El volumen sanguíneo del adulto es de unos 70 mL/kg, alrededor de 5 L en una persona de 70 kg. Al centrifugarla, cerca del 55 % es plasma y el resto, células, casi todas eritrocitos: esa fracción es el hematocrito. Leucocitos y plaquetas forman la delgada capa leucoplaquetaria.

El plasma es agua en un 91 a 92 %, con electrolitos, nutrientes, hormonas y proteínas (6 a 8 g/dL): albúmina, globulinas y fibrinógeno. La albúmina, sintetizada en el hígado, aporta la mayor parte de la presión oncótica del plasma (alrededor de 25 a 28 mmHg) y transporta bilirrubina, ácidos grasos, calcio y muchos fármacos. El suero es el plasma sin fibrinógeno ni los factores consumidos en la coagulación. La osmolalidad plasmática se mantiene entre 275 y 295 mOsm/kg.

Hematopoyesis y su regulación

En el feto la hematopoyesis pasa del saco vitelino al hígado y al bazo, y desde el final de la gestación a la médula ósea. En el adulto queda en el esqueleto axial y los extremos proximales del fémur y el húmero. Una pequeña población de células madre hematopoyéticas se autorrenueva y genera progenitores cada vez más comprometidos: el progenitor mieloide común da origen a eritrocitos, plaquetas, granulocitos y monocitos; el linfoide común, a linfocitos B, T y células NK (asesinas naturales). La médula produce del orden de 2 × 10¹¹ eritrocitos al día.

• Eritropoyetina (EPO). La producen sobre todo los fibroblastos peritubulares de la corteza renal (el hígado aporta una fracción menor). Con oxígeno normal, unas prolil-hidroxilasas marcan al factor inducible por hipoxia (HIF) para su degradación; en la hipoxia, el HIF se estabiliza y activa el gen de la EPO. La EPO evita la apoptosis de los progenitores eritroides (CFU-E) por la vía JAK2. Tras un estímulo, la reticulocitosis aparece en pocos días. La enfermedad renal crónica cursa con anemia por falta de EPO.
• Trombopoyetina (TPO). El hígado la produce a ritmo casi constante; las plaquetas y los megacariocitos la captan por su receptor (c-Mpl) y la eliminan. Si las plaquetas bajan, queda más TPO libre y aumenta la producción. También mantiene a las células madre.
• G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos). Lo liberan macrófagos, endotelio y fibroblastos ante la inflamación; acelera la producción y la salida de neutrófilos de la médula. GM-CSF, M-CSF (monocitos), IL-5 (eosinófilos), IL-3, IL-7 (linfocitos) e IL-15 (NK) completan la regulación.

Eritrocito: hemoglobina, metabolismo, hierro, B12 y destrucción

El eritrocito es un disco bicóncavo de unos 7,5 µm, sin núcleo ni mitocondrias, deformable para pasar por capilares más estrechos que él; vive unos 120 días. Su hemoglobina es un tetrámero con cuatro grupos hemo y hierro ferroso (Fe²⁺); en el adulto predomina la HbA (α₂β₂), con HbA₂ (α₂δ₂) en un 2 a 3,5 % y HbF (α₂γ₂) por debajo del 1 %. Cada gramo de hemoglobina saturada transporta 1,34 mL de O₂. La síntesis del hemo empieza y termina en las mitocondrias del precursor (ALA sintasa, que requiere vitamina B6, y ferroquelatasa); el plomo inhibe la ALA deshidratasa y la ferroquelatasa.

Metabolismo. Obtiene ATP solo por glucólisis anaerobia, que mantiene la bomba Na⁺/K⁺ y la forma. La derivación de Rapoport-Luebering produce 2,3-BPG, que desplaza a la derecha la curva de disociación de la hemoglobina. La vía de las pentosas fosfato genera NADPH para mantener reducido el glutatión frente a los oxidantes (falla en el déficit de G6PD), y la citocromo b5 reductasa mantiene el hierro en estado ferroso (evita la metahemoglobina).

Hierro. El organismo tiene 3 a 4 g, unos dos tercios en la hemoglobina y el resto en ferritina, hemosiderina, mioglobina y enzimas. Cada día los macrófagos reciclan 20 a 25 mg del hierro de eritrocitos viejos y la dieta solo repone las pérdidas (1 a 2 mg). En el plasma viaja unido a la transferrina; las células lo captan con el receptor de transferrina. Como no hay una vía regulada de excreción, el control está en la entrada: la hepcidina hepática se une a la ferroportina de enterocitos y macrófagos y provoca su degradación. La sobrecarga de hierro y la inflamación (IL-6) la elevan; la ferropenia, la hipoxia y la eritropoyesis activa (eritroferrona) la suprimen.

Vitamina B12 y folato. El 5,10-metilen-tetrahidrofolato aporta el metilo con que la timidilato sintasa produce timidina; sin él, el ADN se sintetiza mal y aparecen precursores grandes con núcleo inmaduro (megaloblastos) y neutrófilos hipersegmentados. La B12 es cofactor de la metionina sintasa, que regenera el tetrahidrofolato a partir del metil-tetrahidrofolato; sin B12 el folato queda «atrapado» como metil-THF. También es cofactor de la metilmalonil-CoA mutasa: por eso el ácido metilmalónico sube solo en el déficit de B12, mientras que la homocisteína sube en ambos. Las reservas de folato duran unos meses; las de B12, años.

Destrucción. Los eritrocitos viejos, más rígidos, son retirados sobre todo por los macrófagos del bazo (hemólisis extravascular): el hierro se recicla, la globina se degrada a aminoácidos y el hemo se convierte en bilirrubina. Si la lisis ocurre dentro del vaso, la hemoglobina libre se une a la haptoglobina y el hemo a la hemopexina; cuando se saturan aparecen hemoglobinemia y hemoglobinuria. La hemólisis eleva LDH, bilirrubina indirecta y reticulocitos y baja la haptoglobina.

Grupos sanguíneos ABO y Rh

Los antígenos A y B son azúcares que dos glucosiltransferasas añaden a la sustancia H de la membrana; el grupo O conserva la sustancia H sin modificar (el raro fenotipo Bombay carece incluso de H). A partir de los primeros meses de vida, por exposición a antígenos similares de bacterias intestinales, se forman anticuerpos naturales IgM contra los antígenos que no se tienen. Al ser IgM, fijan el complemento y causan hemólisis intravascular inmediata en la transfusión incompatible. En gran parte de América Latina el grupo O es el más frecuente.

Para el plasma la lógica se invierte: el plasma AB, sin anticuerpos, es el donante universal de plasma. El sistema Rh se resume en el antígeno D; quien no lo tiene no forma anti-D salvo que se exponga (transfusión o embarazo). El anti-D es IgG, cruza la placenta y causa la enfermedad hemolítica del feto y el recién nacido en embarazos posteriores de una madre RhD negativa con feto RhD positivo. La inmunoglobulina anti-D en la semana 28 y dentro de las 72 horas posteriores al parto u otros eventos sensibilizantes previene la aloinmunización.

Leucocitos y sus funciones

• Neutrófilos (40 a 70 %): primera línea contra bacterias y hongos. Salen de la sangre por rodamiento (selectinas), adhesión firme (integrinas) y migración guiada por quimiocinas; fagocitan y matan con el estallido respiratorio (NADPH oxidasa, ausente en la enfermedad granulomatosa crónica), la mieloperoxidasa y las trampas extracelulares (NET). Circulan apenas horas.
• Eosinófilos (1 a 4 %): defensa contra helmintos y efectores de la alergia; su proteína básica mayor es tóxica para los parásitos y para el epitelio.
• Basófilos (menos del 1 %) y mastocitos tisulares: tienen el receptor de alta afinidad de la IgE (FcεRI) y liberan histamina y mediadores lipídicos en la hipersensibilidad inmediata.
• Monocitos (2 a 8 %): en los tejidos se diferencian en macrófagos y células dendríticas; fagocitan, presentan antígenos y producen citocinas (IL-1, IL-6, TNF).
• Linfocitos (20 a 40 %): B, T y NK, base de la inmunidad adaptativa y de la vigilancia de células infectadas o tumorales.

Hemostasia primaria, coagulación y fibrinólisis

El endotelio sano es antitrombótico: libera óxido nítrico y prostaciclina (PGI₂), degrada el ADP, expresa trombomodulina y heparán sulfato y produce el activador tisular del plasminógeno. Al lesionarse, la vasoconstricción refleja reduce el flujo y queda expuesto el colágeno subendotelial.

Hemostasia primaria. En flujos de alto cizallamiento, el factor de von Willebrand (vWF), un multímero del endotelio y los megacariocitos, se une al colágeno y atrapa a las plaquetas por su glucoproteína GPIb (adhesión); la GPVI se une directamente al colágeno y activa la plaqueta. Activada, la plaqueta cambia de forma, secreta sus gránulos densos (ADP, serotonina, Ca²⁺) y alfa (vWF, fibrinógeno, factor V) y sintetiza tromboxano A₂ por la COX-1. ADP (receptor P2Y12), TXA₂ y trombina reclutan más plaquetas y cambian la conformación de la GPIIb/IIIa, que se une al fibrinógeno y forma puentes entre plaquetas (agregación). La membrana activada expone fosfatidilserina, la superficie donde se ensamblan los complejos de la coagulación. Fármacos: el ácido acetilsalicílico inhibe de forma irreversible la COX-1; clopidogrel, prasugrel y ticagrelor bloquean P2Y12.

Coagulación: modelo celular. La iniciación ocurre en las células que expresan factor tisular (FT): el complejo FT–VIIa activa X y IX, y el Xa con Va genera una pequeña cantidad de trombina. En la amplificación, esa trombina activa plaquetas y los factores V, VIII (que libera del vWF) y XI. En la propagación, sobre la plaqueta activada, la tenasa intrínseca (IXa–VIIIa) produce grandes cantidades de Xa y la protrombinasa (Xa–Va) genera un estallido de trombina, que convierte el fibrinógeno en fibrina; el factor XIIIa entrecruza la fibrina y estabiliza el coágulo. Los complejos requieren Ca²⁺ y fosfolípidos, y los factores II, VII, IX y X, γ-carboxilados por la vitamina K, se unen así a la membrana.

La cascada clásica para leer el laboratorio. In vitro las vías se separan: el TP (tiempo de protrombina, expresado como INR) se inicia con factor tisular y mide VII, X, V, II y fibrinógeno; el TTPa (tiempo de tromboplastina parcial activado) se inicia por contacto y mide XII, XI, IX, VIII, X, V, II y fibrinógeno. El factor XII y las proteínas de contacto alargan el TTPa pero su déficit no causa sangrado, porque in vivo la vía de contacto es prescindible. El tiempo de trombina mide solo la conversión de fibrinógeno en fibrina.

Anticoagulantes naturales. La antitrombina neutraliza trombina, Xa y otros factores serina proteasa; la heparina la acelera unas mil veces. La trombina unida a la trombomodulina activa la proteína C, que con su cofactor, la proteína S, inactiva Va y VIIIa. El TFPI (inhibidor de la vía del factor tisular) bloquea el Xa y luego el complejo FT–VIIa.

Fibrinólisis. El activador tisular del plasminógeno (tPA) convierte el plasminógeno en plasmina de forma mucho más eficiente sobre la fibrina; la plasmina la degrada y libera productos de degradación, entre ellos el dímero D, que solo procede de fibrina entrecruzada. La frenan el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), la α2-antiplasmina y el TAFI. El ácido tranexámico impide que el plasminógeno se una a la fibrina.

Inmunidad innata y adaptativa

Inmunidad innata. Rápida y sin memoria clásica: barreras epiteliales, fagocitos, células NK, complemento y citocinas. Reconoce patrones moleculares de los microbios y de las células dañadas con receptores como los tipo Toll. Las citocinas IL-1, IL-6 y TNF causan fiebre e inducen en el hígado las proteínas de fase aguda (PCR, fibrinógeno, hepcidina).

Complemento. Tres vías lo activan: la clásica (C1q sobre complejos antígeno-anticuerpo IgM o IgG), la de las lectinas (lectina de unión a manosa) y la alternativa (hidrólisis espontánea de C3 amplificada en las superficies microbianas). Todas convergen en la C3 convertasa: C3b opsoniza, C3a y C5a inflaman y atraen neutrófilos, y C5b-9 forma el complejo de ataque a la membrana. Lo regulan el inhibidor de C1, CD55 y CD59, entre otros.

Inmunidad adaptativa. Específica y con memoria. Los linfocitos B maduran en la médula ósea y los T en el timo, donde se eliminan los autorreactivos. El linfocito T reconoce péptidos presentados por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, HLA en el ser humano): el MHC I (HLA-A, B, C), presente en todas las células nucleadas, muestra péptidos del interior celular a los CD8 citotóxicos; el MHC II (HLA-DR, DP, DQ), de las células presentadoras, muestra péptidos captados del exterior a los CD4 colaboradores. La activación exige una segunda señal coestimuladora (CD28 con B7); CTLA-4 y PD-1 la frenan. Los CD4 se diferencian en Th1 (IFN-γ, microbios intracelulares), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13: helmintos, IgE), Th17 (IL-17: hongos y bacterias extracelulares), Tfh (ayuda a los linfocitos B) y reguladores (FOXP3).

El linfocito B reconoce el antígeno intacto con su receptor; con la ayuda de un Tfh (CD40–CD40L) forma centros germinales, donde cambia de clase y madura la afinidad, y se diferencia en célula plasmática o de memoria. Un anticuerpo tiene dos cadenas pesadas y dos ligeras unidas por puentes disulfuro: los dos Fab se unen al antígeno con sus regiones hipervariables (CDR) y el Fc determina la función: activar el complemento, unirse a receptores Fc de fagocitos y NK, o cruzar la placenta por el FcRn.

Valores normales de referencia

Valores orientativos de los tratados de referencia; cada laboratorio fija sus propios intervalos.

Fórmulas y relaciones

Índices eritrocitarios

VCM (fL) = Hto (%) × 10 ÷ eritrocitos (10¹²/L)
HCM (pg) = Hb (g/dL) × 10 ÷ eritrocitos (10¹²/L)
CHCM (g/dL) = Hb (g/dL) × 100 ÷ Hto (%)

Clasifican la anemia en microcítica, normocítica o macrocítica.

Índice de producción reticulocitaria

IPR = reticulocitos (%) × (Hto ÷ 45) ÷ factor de maduración

Factor de maduración: 1 con Hto 45 %, 1,5 con 35 %, 2 con 25 % y 2,5 con 15 %. IPR < 2 indica respuesta medular insuficiente; > 2–3, pérdida o hemólisis.

Contenido arterial de oxígeno

CaO₂ = 1,34 × Hb × SaO₂ + 0,003 × PaO₂

En mL O₂/dL. La anemia reduce el contenido aunque la PaO₂ y la saturación sean normales.

INR

INR = (TP del paciente ÷ TP medio normal)^ISI

El ISI corrige la sensibilidad de cada tromboplastina y hace comparables los resultados entre laboratorios.

Saturación de transferrina

IST (%) = hierro sérico ÷ capacidad total de fijación de hierro × 100

Déficit de hierro (Ganzoni)

Déficit (mg) = peso (kg) × (Hb objetivo − Hb actual) (g/dL) × 2,4 + reservas (≈ 500 mg)

Estima la dosis total de hierro intravenoso en el adulto.

Correlación clínica

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