Fisiología endocrina: hipotálamo-hipófisis, tiroides, suprarrenal y glucosa

Principios: hormonas, receptores y retroalimentación

Por su estructura química, las hormonas se agrupan en tres familias con comportamientos predecibles:

Los receptores de membrana son de varios tipos. Los acoplados a proteína G usan G_s (adenilato ciclasa, AMPc: ACTH, TSH, LH, FSH, glucagón, ADH en V2, β-adrenérgicos), G_q (fosfolipasa C, IP₃ y Ca²⁺: TRH, GnRH, ADH en V1, α1) o G_i (inhiben el AMPc: somatostatina, dopamina en D2, α2). Los receptores con actividad tirosina cinasa propia median la insulina y el IGF-1; los asociados a JAK-STAT, la GH, la prolactina, la leptina y la eritropoyetina; el receptor guanilato ciclasa, el péptido natriurético. Los receptores nucleares (glucocorticoide, mineralocorticoide, tiroideo, vitamina D, estrógenos, andrógenos) son factores de transcripción: su efecto tarda horas.

Solo la fracción libre de una hormona es activa y regulada. Por eso los cambios de las proteínas transportadoras (estrógenos y embarazo suben la globulina transportadora de tiroxina y la transcortina) alteran las concentraciones totales sin cambiar la función.

La retroalimentación negativa mantiene cada eje estable: la hormona final inhibe al hipotálamo y a la hipófisis. La positiva es excepcional y autolimitada: el pico de estradiol que desencadena el pico de LH y la oxitocina en el parto. Muchas hormonas se secretan en pulsos y con ritmo circadiano, y el patrón importa: la GnRH pulsátil estimula las gonadotropinas, mientras que la continua desensibiliza el receptor, principio de los agonistas de GnRH en el cáncer de próstata.

Eje hipotálamo-hipófisis

La hipófisis, alojada en la silla turca, tiene dos lóbulos de origen distinto. La adenohipófisis (lóbulo anterior) deriva del ectodermo oral y es una glándula verdadera. El hipotálamo la controla por vía vascular: neuronas parvocelulares de núcleos como el arcuato y el paraventricular liberan sus hormonas en la eminencia media, donde las recoge el plexo capilar primario; los vasos porta hipofisarios las llevan en altas concentraciones al lóbulo anterior.

TSH, LH y FSH (y la gonadotropina coriónica, hCG) son glucoproteínas que comparten la subunidad α y difieren en la β. Por esa similitud, concentraciones muy altas de hCG (hiperémesis gravídica, mola) pueden estimular el receptor de TSH. La ACTH procede del corte de la proopiomelanocortina, que también da α-MSH: el exceso de ACTH oscurece la piel.

La neurohipófisis (lóbulo posterior) es tejido nervioso: contiene las terminales de neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, que sintetizan ADH y oxitocina, las transportan por el tallo unidas a neurofisinas y las liberan directamente a la sangre. La ADH responde a la osmolalidad y al volumen (véase la página del sistema renal). La oxitocina provoca la eyección de leche por un reflejo de succión y la contracción uterina en el parto, con retroalimentación positiva por la distensión cervical.

La prolactina es la excepción: el hipotálamo la frena de forma tónica con dopamina. Un tumor que comprime el tallo, los antipsicóticos y la metoclopramida (antagonistas D2) la elevan; la TRH y el estradiol también la estimulan. La hiperprolactinemia suprime la GnRH y causa amenorrea, galactorrea e hipogonadismo.

Tiroides

La unidad funcional es el folículo: un epitelio de células foliculares que rodea un coloide rico en tiroglobulina. Las hormonas se fabrican sobre la tiroglobulina y se almacenan en el coloide, una reserva de varias semanas única entre las glándulas endocrinas.

1. Captación de yoduro por el simportador sodio-yoduro (NIS) basolateral, que concentra el yodo varias decenas de veces respecto al plasma. Lo inhiben el perclorato y el tiocianato.
2. Salida apical del yoduro hacia el coloide, en parte por la pendrina.
3. Síntesis de tiroglobulina en el retículo endoplásmico y exocitosis al coloide.
4. Oxidación y organificación: la peroxidasa tiroidea (TPO), con el H₂O₂ que genera la oxidasa dual (DUOX2), oxida el yoduro y lo une a residuos de tirosina: monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT). Las tionamidas (metimazol, propiltiouracilo) inhiben la TPO.
5. Acoplamiento, también por la TPO: DIT + DIT forman T4; MIT + DIT, T3.
6. Endocitosis de gotas de coloide estimulada por la TSH.
7. Proteólisis lisosomal de la tiroglobulina, que libera T4, T3, MIT y DIT.
8. Reciclaje del yodo: una desyodasa (DEHAL1) quita el yodo de MIT y DIT para reutilizarlo.
9. Secreción de T4 y T3 a la sangre por transportadores como el MCT8.

La glándula secreta ≈ 90 % de T4 y ≈ 10 % de T3. En sangre, más del 99 % circula unido a la globulina transportadora de tiroxina (TBG, ≈ 70 %), la transtiretina y la albúmina; la T4 libre es ≈ 0,03 % y la T3 libre ≈ 0,3 % del total. La vida media de la T4 es de ≈ 7 días y la de la T3, de ≈ 1 día. Las desyodasas definen la acción en cada tejido: la tipo 1 (hígado, riñón) y la tipo 2 (cerebro, hipófisis, grasa parda, músculo) convierten T4 en T3, la forma que se une al receptor con más afinidad; la tipo 3 inactiva T4 y T3 (T3 inversa). Cerca del 80 % de la T3 circulante procede de la conversión periférica.

Regulación. La TRH estimula la TSH, que actúa en un receptor G_s y estimula todos los pasos de la síntesis y el crecimiento de la glándula. La T3 generada dentro de la hipófisis por la desyodasa tipo 2 frena la TSH y la TRH. La relación entre T4 libre y TSH es log-lineal: un cambio pequeño de T4 libre produce un cambio grande de TSH, por eso la TSH es la mejor prueba inicial de la función tiroidea primaria. El exceso agudo de yodo inhibe transitoriamente la organificación (efecto Wolff-Chaikoff). Se recomiendan ≈ 150 µg/día de yodo en el adulto y ≈ 250 µg/día en el embarazo y la lactancia.

Acciones. Aumentan el metabolismo basal, el consumo de O₂ y la termogénesis (más Na⁺/K⁺-ATPasa y desacoplamiento mitocondrial); elevan la frecuencia y la contractilidad cardíacas (más receptores β1, cadena pesada de miosina α y SERCA2); son indispensables para el desarrollo del sistema nervioso y el crecimiento óseo en la infancia; aceleran la degradación del colesterol LDL al aumentar sus receptores hepáticos; potencian la lipólisis y la gluconeogénesis.

Glándula suprarrenal

La corteza deriva del mesodermo y produce esteroides; la médula deriva de la cresta neural y es un ganglio simpático modificado. Las tres capas de la corteza se diferencian por sus enzimas: solo la glomerulosa tiene aldosterona sintasa (CYP11B2) y solo la fasciculada y la reticular tienen 17α-hidroxilasa (CYP17A1). El paso limitante común es la entrada del colesterol a la mitocondria por la proteína StAR.

Cortisol (zona fasciculada, bajo control de la ACTH). Circula ≈ 90 % unido a la transcortina y la albúmina. Sus acciones preparan al organismo para el ayuno y el estrés:

• Metabólicas: aumenta la gluconeogénesis hepática, el catabolismo proteico muscular y la lipólisis; reduce la captación periférica de glucosa (resistencia a la insulina).
• Inmunitarias: antiinflamatorio e inmunosupresor (inhibe la fosfolipasa A2, las citocinas y la migración leucocitaria; causa linfopenia y eosinopenia, con neutrofilia).
• Cardiovasculares: efecto permisivo sobre las catecolaminas, necesario para mantener el tono vascular.
• Otras: reduce la formación de hueso, el colágeno y la absorción intestinal de calcio; afecta el ánimo y el sueño.

El cortisol tiene la misma afinidad que la aldosterona por el receptor mineralocorticoide. En la nefrona distal, la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 lo convierte en cortisona, inactiva, y deja el receptor libre para la aldosterona. El regaliz (ácido glicirrícico) inhibe esa enzima y produce hipertensión con hipopotasemia.

Aldosterona (zona glomerulosa). La estimulan la angiotensina II y la hiperpotasemia; la ACTH tiene un efecto menor y transitorio. Aumenta la reabsorción de Na⁺ y la secreción de K⁺ y H⁺ en el colector. Andrógenos (zona reticular): DHEA, su sulfato y androstenediona, débiles por sí mismos; en la mujer aportan buena parte de los andrógenos y el vello púbico y axilar.

Médula y catecolaminas. Las células cromafines, inervadas por fibras simpáticas preganglionares (acetilcolina, receptor nicotínico), sintetizan catecolaminas: tirosina → L-DOPA (tirosina hidroxilasa, paso limitante) → dopamina → noradrenalina (dopamina β-hidroxilasa) → adrenalina (feniletanolamina N-metiltransferasa, PNMT). La sangre que baja desde la corteza llega a la médula rica en cortisol, que induce la PNMT: por eso la médula secreta ≈ 80 % de adrenalina. Las catecolaminas aumentan la glucemia (glucogenólisis, gluconeogénesis, inhibición de la insulina por receptores α2), la lipólisis, la frecuencia y la contractilidad cardíacas y redistribuyen el flujo hacia el músculo. Se degradan por la COMT y la MAO a metanefrinas y ácido vanililmandélico.

Páncreas endocrino y metabolismo de la glucosa

Los islotes de Langerhans son 1 a 2 % de la masa pancreática. Contienen células β (insulina y amilina, la mayoría), α (glucagón), δ (somatostatina) y PP (polipéptido pancreático). La sangre fluye dentro del islote y conecta la secreción de unas células con las otras.

Secreción de insulina. La glucosa entra a la célula β por transportadores GLUT y la glucocinasa, el «sensor» de glucosa, la fosforila. Su metabolismo aumenta el ATP, que cierra los canales de K⁺ sensibles a ATP (K_ATP, subunidades Kir6.2 y SUR1); la membrana se despolariza, se abren canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje y el Ca²⁺ desencadena la exocitosis. Las sulfonilureas cierran el mismo canal. La secreción es bifásica: un pico rápido de gránulos ya preparados en los primeros minutos y una segunda fase sostenida; la pérdida de la primera fase es precoz en la diabetes tipo 2. La proinsulina se corta en insulina y péptido C en cantidades equimolares; el péptido C no se extrae en el hígado y mide la secreción endógena. El hígado retira cerca de la mitad de la insulina en su primer paso, y su vida media plasmática es de ≈ 5 minutos.

Acción de la insulina. Su receptor tirosina cinasa activa la vía IRS-PI3K-Akt, que lleva el transportador GLUT4 a la membrana del músculo y del tejido adiposo; el músculo es el principal sitio de captación de glucosa estimulada por la insulina. En el hígado frena la glucogenólisis y la gluconeogénesis y estimula la síntesis de glucógeno y de lípidos. En el tejido adiposo inhibe la lipólisis, y por eso su déficit absoluto causa cetoacidosis. Además introduce K⁺ en las células.

Glucagón. Actúa sobre todo en el hígado (receptor G_s, AMPc): estimula la glucogenólisis, la gluconeogénesis y la cetogénesis. Lo estimulan la hipoglucemia y los aminoácidos; lo inhiben la glucosa, la insulina y la somatostatina. Tras una comida rica en proteína sube junto con la insulina, lo que evita la hipoglucemia.

Incretinas. El GLP-1 (células L del íleon y el colon) y el GIP (células K del duodeno y el yeyuno) amplifican la secreción de insulina dependiente de glucosa: la misma glucemia produce mucha más insulina si la glucosa llega por vía oral que si se infunde por vena (efecto incretina). El GLP-1 además inhibe el glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico y reduce el apetito. La dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) los degrada en minutos; los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4 explotan este sistema.

Ayuno y posprandio. Tras el ayuno nocturno, la glucemia (70 a 99 mg/dL; 3,9 a 5,5 mmol/L) se sostiene con la producción hepática de glucosa, de ≈ 2 mg/kg/min, aportada en partes parecidas por la glucogenólisis y la gluconeogénesis (a partir de lactato, alanina y glicerol). El cerebro consume unos 100 a 120 g de glucosa al día. El glucógeno hepático se agota en 24 a 48 horas de ayuno; después predomina la gluconeogénesis y, en el ayuno prolongado, los cuerpos cetónicos llegan a cubrir hasta dos tercios de la energía cerebral, lo que ahorra proteína muscular. Después de una comida mixta, la glucosa sube a un pico de ≈ 120 a 140 mg/dL entre los 30 y 60 minutos; la insulina sube de una basal de ≈ 5 a 10 µU/mL a un pico de varias veces ese valor; la producción hepática de glucosa se suprime y la glucemia regresa a la basal en 2 a 3 horas.

Contrarregulación. Ante la hipoglucemia hay una jerarquía de umbrales: la secreción de insulina baja hacia 80 a 85 mg/dL (4,4 a 4,7 mmol/L); el glucagón y la adrenalina suben hacia 65 a 70 mg/dL (3,6 a 3,9 mmol/L), al igual que el cortisol y la GH, que actúan en horas; los síntomas autonómicos aparecen hacia 50 a 55 mg/dL y la disfunción cognitiva por debajo de 50 mg/dL (2,8 mmol/L).

Crecimiento: GH e IGF-1

La hormona de crecimiento (GH) se secreta en pulsos; los mayores ocurren al inicio del sueño de ondas lentas. La estimulan la GHRH, la grelina, la hipoglucemia, el ayuno, el ejercicio, el sueño profundo y aminoácidos como la arginina; la inhiben la somatostatina, el IGF-1, la hiperglucemia, la obesidad y el exceso de glucocorticoides. Su secreción es máxima en la pubertad y disminuye con la edad. Una GH aleatoria aislada sirve poco: se usan el IGF-1 y pruebas dinámicas (supresión con glucosa en el exceso, estímulo en el déficit).

La GH actúa por un receptor asociado a JAK2-STAT5. Tiene efectos directos: lipólisis, antagonismo de la insulina (es diabetogénica) y retención de Na⁺. Y efectos indirectos por el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), producido sobre todo en el hígado y también en el cartílago y otros tejidos. El IGF-1 circula unido a proteínas transportadoras, en su mayor parte a la IGFBP-3 con la subunidad ácido-lábil, lo que prolonga su vida media; estimula la proliferación de los condrocitos de la placa de crecimiento, la síntesis proteica y el crecimiento de los órganos, y frena la GH por retroalimentación (directamente y vía somatostatina).

El crecimiento lineal requiere además hormonas tiroideas, insulina y nutrición adecuadas. En la pubertad, los esteroides sexuales aumentan la GH y producen el estirón; los estrógenos (también en el varón, por aromatización de la testosterona) cierran luego las epífisis. Por eso el exceso de GH antes del cierre causa gigantismo y después, acromegalia.

Metabolismo del calcio

El calcio extracelular se regula con estrechez porque determina la excitabilidad neuromuscular. Del calcio total (8,5 a 10,5 mg/dL; 2,1 a 2,6 mmol/L), ≈ 45 % está ionizado (la fracción activa), ≈ 40 % unido a proteínas, sobre todo albúmina, y el resto formando complejos con aniones. La acidosis reduce la unión a la albúmina y aumenta el calcio ionizado; la alcalosis lo disminuye.

• Hormona paratiroidea (PTH): la secretan las células principales de las paratiroides cuando el receptor sensor de calcio detecta un descenso del calcio ionizado. Moviliza calcio del hueso, aumenta su reabsorción en el túbulo distal, produce fosfaturia en el proximal y estimula la 1α-hidroxilasa renal.
• Calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D): aumenta la absorción intestinal de calcio y fosfato y es necesario para la mineralización.
• FGF23: lo producen los osteocitos ante el exceso de fosfato; causa fosfaturia e inhibe la síntesis de calcitriol.
• Calcitonina: de las células C (parafoliculares) de la tiroides; inhibe los osteoclastos, pero su papel fisiológico en el adulto es menor.

La interpretación del calcio con la albúmina, el magnesio y el pH, y su relación con el fosfato y el riñón, se desarrolla en la página de líquidos, electrolitos y equilibrio ácido-base.

Ritmos circadianos

El reloj central está en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. Sus neuronas tienen un ciclo molecular de ≈ 24 horas: los factores CLOCK y BMAL1 activan los genes PER y CRY, cuyas proteínas inhiben a CLOCK-BMAL1. La luz lo sincroniza a través de células ganglionares de la retina que contienen melanopsina y proyectan por el tracto retinohipotalámico. Casi todos los tejidos tienen relojes periféricos que el núcleo coordina, y que también responden al horario de las comidas.

• Melatonina: la glándula pineal la secreta de noche, con un pico de madrugada, por una vía simpática que pasa por el ganglio cervical superior. La luz la suprime. Señala la noche biológica al resto del organismo.
• Cortisol y ACTH: máximos en las primeras horas de la mañana, con un aumento adicional en los 30 a 45 minutos que siguen al despertar; mínimos hacia la medianoche.
• GH: el mayor pulso coincide con el primer periodo de sueño de ondas lentas.
• Prolactina: sube durante el sueño. TSH: sube al anochecer y alcanza su máximo de noche.

Consecuencias clínicas: el cortisol se mide a las 8 de la mañana para valorar la insuficiencia suprarrenal, y el cortisol salival nocturno o la supresión con 1 mg de dexametasona a las 23 horas para el Cushing. El reemplazo con hidrocortisona se da en dosis mayores por la mañana. La elevación nocturna de la GH y el cortisol contribuye a la hiperglucemia de primera hora en la diabetes (fenómeno del alba). El trabajo por turnos y el desfase horario desalinean los relojes y se asocian a obesidad, resistencia a la insulina y trastornos del sueño.

Valores normales de referencia

Valores orientativos de los tratados de referencia; cada laboratorio fija sus propios intervalos.

Fórmulas y relaciones

HOMA-IR

HOMA-IR = insulina (µU/mL) × glucosa (mg/dL) / 405

Con glucosa en mmol/L, el divisor es 22,5. Estima la resistencia a la insulina en ayunas; útil en investigación y poblaciones, poco en el individuo.

Glucosa media estimada

GME (mg/dL) = 28,7 × HbA1c (%) − 46,7

Relación del estudio ADAG; una HbA1c de 7 % equivale a ≈ 154 mg/dL (8,6 mmol/L).

Calcio corregido por albúmina

Ca corregido = Ca medido (mg/dL) + 0,8 × [4 − albúmina (g/dL)]

Aproximación; si hay dudas, medir el calcio ionizado.

Cociente aldosterona/renina

CAR = aldosterona (ng/dL) / actividad de renina (ng/mL/h)

Un cociente alto, con aldosterona elevada, orienta al hiperaldosteronismo primario; el punto de corte depende del laboratorio.

Conversiones de unidades

Glucosa: mg/dL ÷ 18 = mmol/L · Cortisol: µg/dL × 27,6 = nmol/L · T4 libre: ng/dL × 12,87 = pmol/L

Calcio: mg/dL × 0,25 = mmol/L.

Correlación clínica

Calculadoras relacionadas

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